Нарушение хромосомное. Хромосомные мутации: примеры. Виды хромосомных мутаций

Все мутации, связанные с изменением числа и структуры хромосом, можно разделить на три группы:

· хромосомные аберрации, обусловленные изменением структуры хромосом,

· геномные мутации, обусловленные изменением числа хромосом,

· миксоплоидии- мутации, обусловленные наличием разных по хромосомным наборам клонов клеток.

Хромосомные аберрации. Хромосомные аберрации (хромосомные мутации) - это изменения в структуре хромосом. Являются, как правило, следствием неравного кроссинговера при мейозе. К хромосомным аберрациям приводят также разрывы хромосом, вызванные ионизирующей радиацией, некоторыми химическими мутагенами, вирусами и др. мутагенными факторами. Хромосомные аберрации могут быть несбалансированными и сбалансированными.

При несбалансированных мутациях происходит потеря или увеличение генетического материала, изменяется число генов или их активность. Это приводит к изменению фенотипа.

Хромосомные перестройки, которые не приводят к изменению генов или их активности и не изменяют фенотип, называются сбалансированными. Однако, хромосомная аберрация нарушает конъюгацию хромосом и кроссинговер при мейозе, что приводит к появлению гамет с несбалансированными хромосомными мутациями. У носителей сбалансированных хромосомных аберраций может быть бесплодие, высокая частота спонтанных абортов, высокий риск рождения детей с хромосомными болезнями.

Выделяют следующие типы хромосомных мутаций

1. Делеция, или нехватка, - потеря участка хромосомы.

2. Дупликация – удвоение участка хромосомы.

3. Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 0 (в одном из участков хромосомы гены расположены в последовательности, обратной по сравнению с нормальной). Если в результате инверсии не изменяется количество хромосомного материала и нет эффекта положения, то индивиды фенотипически здоровы. Часто встречается перицентрическая инверсия 9 хромосомы, которая не приводит к изменению фенотипа. При других инверсиях могут нарушаться конъюгация и кроссинговер, что приводит к разрывам хромосом и образованию несбалансированных гамет.

4. Кольцевая хромосома - возникает при утрате двух теломерных фрагментов. «Липкие» концы хромосомы соединяются, образуя кольцо.

Эта мутация может быть как сбалансированной, так и несбалансированной (в зависимости от объема хромосомного материала, который теряется).

5. Изохромосомы– потеря одного плеча хромосомы и дупликация другого. В результате образуется метацентрическая хромосома, имеющая два одинаковых плеча. Чаще встречается изохромосома по длинному плечу Х – хромосомы. Кариотип записывают: 46,Х,i(Xq). Изохромосома Х наблюдается в 15% всех случаев синдрома Шерешевского-Тернера.

6. Транслокация - перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому, в другую группу сцепления. Выделяют несколько типов транслокаций:

а) Реципрокные транслокации - взаимный обмен участками между двумя негомологичными хромосомами.

В популяциях частота реципрокных транслокаций 1:500. По невыясненным причинам чаще встречается реципрокная транслокация, вовлекающая длинные плечи 11 и 22 хромосом. У носителей сбалансированных реципрокных транслокаций часто наблюдаются спонтанные аборты или рождение детей с множественными врожденными пороками развития. Генетический риск у носитедей таких транслокаций колеблется от 1 до 10%.

б) Нереципрокные транслокации (транспозиции) – перемещение участка хромосомы либо внутри той же хромосомы либо в другую хромосому без взаимного обмена.

в) Особый вид транслокаций - робертсоновские транслокации (или центрические слияния).

Наблюдается между любыми двумя акроцентрическими хромосомами из группы Д (13,14 и 15 пары) и G (21 и 22 пары). При центрическом слиянии две гомологичные или негомологичные хромосомы теряют короткие плечи и одну центромеру, длинные плечи соединяются. Вместо двух хромосом образуется одна, содержащая генетический материал длинных плеч двух хромосом. Таким образом, носители робертсоновских транслокаций здоровы, но у них повышена частота спонтанных абортов и высокий риск рождения детей с хромосомными болезнями. Частота робертсоновских транслокаций в популяции составляет 1:1000.

Иногда один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, при которой наблюдается центрическое слияние двух гомологичных хромосом группы D или G. У таких людей образуется два типа гамет. Например, при транслокации 21q21q образуются гаметы:

2) 0 - т.е. гамета без хромосомы 21

После оплодотворения нормальной гаметой образуется два типа зигот: 1)21, 21q21q - транслокационная форма синдрома Дауна, 2)21,0 - моносомия 21хромосомы, летальная мутация. Вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Р 21q21q х 21,21

здоровый носитель норма

сбалансированной

Гаметы 21/21; 0 21

F 1 21,21q21q 21,0

синдром Дауна летальная

7. Центрическое разделение - явление, обратное центрическому слиянию. Одна хромосома делится на две.

Делеции и дупликации изменяют число генов в организме. Инверсии, транслокации, транспозиции изменяют расположение генов в хромосомах.

9. Маркерная хромосома – это добавочная хромосома (вернее фрагмент какой-либо хромосомы с центромерой). Обычно имеет вид очень короткой акроцентрической хромосомы, реже – кольцевидной. Если маркерная хромосома содержит только гетерохроматин, то фенотип не меняется. Если же она содержит эухроматин (экспрессирующиеся гены), то это сопряжено с развитием хромосомной болезни (аналогично дупликации какого-либо участка хромосомы).

Значение хромосомных мутаций в эволюции. Хромосомные мутации играют большую роль в эволюции. В процессе эволюции происходит активная перестройка хромосомного набора посредством инверсий, робертсоновских транслокаций и других. Чем дальше друг от друга отстоят организмы, тем сильнее отличается их хромосомный набор.

Геномные мутации. Геномные мутации - это изменение числа хромосом. Различают два вида геномных мутаций:

1) полиплоидию,

2) гетероплоидию (анеуплоидию).

Полиплоидия – увеличение числа хромосом на величину, кратную гаплоидному набору (3n, 4n...). У человека описана триплоидия (3n=69 хромосом) и тетраплоидия (4n = 92 хромосомы).

Возможные причины формирования полиплоидии.

1) Полиплоидия может быть следствием нерасхождения всех хромосом при мейозе у одного из родителей В результате образуется диплоидная половая клетка (2n). После оплодотворения нормальной гаметой сформируется триплоид (3n).

2) Оплодотворение яйцеклетки двумя сперматозоидами (диспермия).

3) Возможно также слияние диплоидной зиготы с направительным тельцем, что приводит к формированию триплоидной зиготы

4) Может наблюдаться соматическая мутация - нерасхождение всех хромосом при делении клеток эмбриона (нарушение митоза). Это приводит к появлению тетраплоида (4 n) - полного или мозаичной формы.

Триплоидия (рис.___) является частой причиной спонтанных абортов. У новорожденных это чрезвычайно редкое явление. Большинство триплоидов погибают вскоре после рожения.

Триплоиды, имеющие два хромосомных набора отца и один хромосомный набор матери, как правило, формируют пузырный занос. Это эмбрион, у которого формируются внезародышевые органы (хорион, плацента, амнион), а эмбриобласт практически не развивается. Пузырные заносы абортируются, Возможно формирование злокачественной опухоли хориона – хориокарциномы. В редких случаях эмбриобласт формируется и беременность заканчивается рождением нежизнеспособного триплоида с множественными врожденными пороками развития. Характерно в таких случаях увеличение массы плаценты и кистозное перерождение ворсин хориона.

У триплоидов, имеющих два хромосомных набора матери и один хромосомный набор отца, развивается преимущественно эмбриобласт. Развитие внезародышевых органов нарушено. Поэтому такие триплоиды рано абортируются.

На примере триплоидов наблюдается разная функциональная активность отцовского и материнского геномов в эмбриональном периоде развития. Такое явление получило названием геномного импринтинга . В целом, следует отметить, что для нормального эмбрионального развития человека абсолютно необходим геном матери и геном отца. Партеногенетическое развитие человека (и других млекопитающих) невозможно.

Тетраплоидия (4n) – чрезвычайно редкое явление у человека. В основном обнаружено в материалах спонтанных абортов.

Гетероплоидия (или анеуплоидия ) - увеличение или уменьшение числа хромосом на 1,2 или большее число. Виды гетероплоидии: моносомия, нулисомия, полисомии (три-, тетра-, пентасомии).

а) Моносомия - отсутствие одной хромосомы (2n-1)

б) Нулисомия - отсутствие одной пары хромосом (2n-2)

в)Трисомия - одна лишняя хромосома (2n+1)

г)Тетрасомия - две лишнее хромосомы (2n+2)

д) Пентасомия – три лишние хромосомы (2n+3)

Несмотря на эволюционно отработанный механизм сохранения постоянной физико-химической и морфологической организации хромосом в ряду клеточных поколений, эта организация может изменяться. В основе изменения структуры хромосом, как правило, лежат первоначальные изменения их целостности - разрывы, приводящие к разного рода перестройкам. Хромосомные перестройки называются хромосомными мутациями или хромосомными аберрациями.

С одной стороны, разрывы происходят закономерно в мейозе в связи с кроссинговером и сопровождаются обменом взаимосоответствующими участками между гомологичными хромосомами. Нарушения хода кроссинговера, приводящие к обмену количественно неравнозначными участками наследственного материала (ДНК), приводит к образованию новых по генному составу групп сцепления, характеризующихся либо утратой (делеция), либо удвоением (дупликация) определенных сайтов (нуклеотидных последовательностей, генов). С другой стороны, разрывы хромосом могут вызываться воздействием на них мутагенов. Наиболее часто в роли мутагенов выступают физические факторы (ионизирующие излучения), химические соединения, вирусы. Иногда нарушение структурной целостности хромосомы сопровождается поворотом участка между двумя разрывами на 180° с последующим встраиванием этого участка в хромосому - инверсия. В зависимости от того, включает ли инвертируемый участок центромеру или нет, различают соответственно перицентрические и парацентрические инверсии. Если участок, отделившийся от хромосомы вследствие ее разрыва, лишен центромеры, он может быть утрачен клеткой при очередном митозе. Нередко, однако, такой участок прикрепляется к другой хромосоме - транслокация. Часто две поврежденные негомологичные хромосомы обмениваются отделившимися от них участками - реци-прокная транслокация. Если оторвавшийся участок присоединяется к своей же хромосоме, но в новом месте, говорят о транспозиции (рис. 4.9). Известны примеры транслокаций целых хромосом. Так, синдром Дауна имеет несколько цитогенетических форм. У одной части пациентов с этим синдромом определяются три отдельных хромосомы 21,

Рис. 4.9. Виды хромосомных перестроек

у другой части «лишняя» хромосома 21 транслоцирована на другую хромосому (такая хромосома приобретает необычно большие размеры и изменяет форму, см. рис. 4.24).

Очевидно, что инверсии и транслокации ведут к изменению локализации соответствующих нуклеотидных последовательностей (генов, сайтов).

Хромосомные аберрации (мутации, перестройки) обычно проявляются в изменении морфологии хромосом, что можно наблюдать с помощью микроскопа (цитогенетический метод генетического анализа). Метацентрические хромосомы становятся субметацентрическими и/или акроцентрическими и, наоборот, возникают кольцевые и полицентрические хромосомы (рис. 4.10, 4.11). Особая категория хромосомных мутаций - аберрации, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом. В таких случаях две негомологичные хромосомы «объединяются» в одну - робертсоновская транслокация, или из одной хромосомы образуются две самостоятельных (рис. 4.12). При мутациях описанного типа появляются хромосомы с новой морфологией, может изменяться число хромосом в кариотипе.

Хромосомные мутации обычно сопровождаются изменениями в генетической программе, наследуемой дочерними клетками после деления материнской. При делециях и дупликациях нарушается количество соответствующих сайтов (генов) в сторону уменьшения или увеличения, тогда как при инверсиях, транспозициях и транслокациях меняют-

Рис. 4.10. Изменение формы хромосом вследствие перицентрических инверсий

Рис. 4.11. Образование кольцевых (I) и полицентрических (II) хромосом

Рис. 4.12. Хромосомные перестройки, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом. Являются причиной изменения числа хромосом в ка-риотипе

ся либо условия и, таким образом, характер функционирования в связи с изменением взаиморасположения нуклеотидных последовательностей (генов, сайтов) в хромосоме, либо состав групп сцепления. Чаще структурные перестройки хромосом соматических клеток сказываются

на их жизнеспособности отрицательно (соматические хромосомные

мутации). Нередко такие перестройки указывают на возможность ма-лигнизации. Серьезные последствия имеют хромосомные аберрации в клетках-предшественницах половых клеток (генеративные хромосомные мутации), что нередко сопровождается нарушением конъюгации гомологичных хромосом и их нерасхождением в дочерние клетки в мейозе. Делеции и дупликации участка одной из гомологичных хромосом сопровождаются при конъюгации образованием гомологом петли с количественно неравноценным наследственным материалом (рис. 4.13). Реципрокные транслокации между двумя негомологичными хромосомами приводят при конъюгации к возникновению не бивалента, а квадривалента с образованием благодаря взаимному притягиванию гомологичных участков, расположенных в разных хромосомах, фигуры креста (рис. 4.14). Участие в реципрокных транслокациях не двух, а большего числа хромосом с возникновением уже не квадривалента, а поливалента приводит к формированию при конъюгации более сложных структур (рис. 4.15). При инверсиях бивалент, возникающий в профазе I мейоза, образует петлю, включающую взаимно инвертированный участок (рис. 4.16).

Конъюгация и последующее расхождение структур, образованных измененными хромосомами, способствуют появлению новых хромосомных перестроек. В результате гаметы, получая неполноценный наследственный материал, не способны обеспечить нормальное развитие особи нового поколения.

Несмотря на неблагоприятные в целом последствия генеративных хромосомных мутаций, в тех случаях, когда они оказываются совместимыми с развитием и жизнью организма, такие мутации через эволюцию

Рис. 4.13. Петля, образующаяся при конъюгации гомологичных хромосом, которые несут неравноценный наследственный материал в соответствующих участках вследствие хромосомной аберрации

Рис. 4.14. Образование при конъюгации квадривалента из двух пар хромосом, несущих ре-ципрокную транслокацию

Рис. 4.15. Образование при конъюгации поливалента шестью парами хромосом, участвующих в реципрокных транслокациях: I - конъюгация между парой хромосом, не несущих транслокацию; II - поливалент, образуемый шестью парами хромосом, участвующих в транслокации

Рис. 4.16. Конъюгация хромосом при инверсиях: I - парацентрическая инверсия в одном из гомологов; II - перицентрическая инверсия в одном из гомологов

структуры хромосом эффективно способствуют биологической эволюции (видообразованию). Даже делеции, если они незначительны по размерам, сохраняются в гетерозиготном состоянии в ряду поколений. Менее вредны, в сравнении с делециями, дупликации, хотя, если увеличение количества наследственного материала значительно (10% и более), организм, как правило, нежизнеспособен. Робертсоновские транслокации обычно совместимы с жизнью в силу того, что они не связаны с изменениями количества наследственного материала. Это, видимо, было «использовано» в интересах эволюции. О вероятности этого говорят различия числа хромосом в клетках организмов близкородственных видов, объясняемые слиянием или разделением хромосом. Так, у разных видов плодовых мух (дрозофила) количество хромосом в гаплоидных наборах варьирует от 3 до 6. О возможной роли хромосомных перестроек на уровне обезьяноподобного предка в эволюции человека см. п. 4.3.2.

Мутационная изменчивость возникает в случае появления мутаций - стойких изменений генотипа (т.е. молекул днк), которые могут затрагивать целые хромосомы, их части или отдельные гены.

Мутации могут быть полезными, вредными или нейтральными. Согласно современной классификации мутации принято делить на следующие группы.

1. Геномные мутации - связанные с изменением числа хромосом. Особый интерес представляет ПОЛИПЛОИДИЯ - кратное увеличение числа хромосом, т.е. вместо 2n хромосомного набора возникает набор 3n,4n,5n и более. Возникновение полиплоидии связанно с нарушением механизма деления клеток. В частности, нерасхождение гомологичных хромосом во время первого деления мейоза приводит к появлению гамет с 2n набором хромосом.

Полиплоидия широко распространена у растений и значительно реже у животных (аскарид, шелкопряда, некоторых земноводных). Полиплоидные организмы, как правило, характеризуются более крупными размерами, усиленным синтезом органических веществ, что делает их особенно ценными для селекционных работ.

Изменение числа хромосом, связанное с добавлением или потерей отдельных хромосом, называется анеуплоидией. Мутацию анеуплоидии можно записать как 2n-1, 2n+1, 2n-2 и т.д. Анеуплоидия свойственна всем животным и растениям. У человека ряд заболеваний связан именно с анеуплоидией. Например, болезнь Дауна связана с наличием лишней хромосомы в 21-й паре.

2. Хромосомные мутации - это перестройки хромосом, изменение их строения. Отдельные участки хромосом могут теряться, удваиваться, менять свое положение.

Схематично это можно показать следующим образом:

ABCDE нормальный порядок генов

ABBCDE удвоение участка хромосомы

ABDE потеря одного участка

ABEDC поворот участка на 180 градусов

ABCFG обмен участками с негомологичной хромосомой

Как и геномные мутации, хромосомные мутации играют огромную роль в эволюционных процессах.

3. Генные мутации связаны с изменением состава или последовательности нуклеотидов ДНК в пределах гена. Генные мутации наиболее важны среди всех категорий мутаций.

Синтез белка основан на соответствии расположения нуклеотидов в гене и порядком аминокислот в молекуле белка. Возникновение генных мутаций (изменение состава и последовательности нуклеотидов) изменяет состав соответствующих белков-ферментов и в итоге к фенотипическим изменениям. Мутации могут затрагивать все особенности морфологии, физиологии и биохимии организмов. Многие наследственные болезни человека также обусловлены мутациями генов.

Мутации в естественных условиях случаются редко - одна мутация определенного гена на 1000-100000 клеток. Но мутационный процесс идет постоянно, идет постоянное накопление мутаций в генотипах. А если учесть, что число генов в организме велико, то можно сказать, что в генотипах всех живых организмов имеется значительное число генных мутаций.

Мутации - это крупнейший биологический фактор, обуславливающий огромную наследственную изменчивость организмов, что дает материал для эволюции.

Причинами мутаций могут быть естественные нарушения в метаболизме клеток (спонтанные мутации), так и действие различных факторов внешней среды (индуцированные мутации). Факторы, вызывающие мутации называют мутагенами. Мутагенами могут быть физические факторы - радиация, температура.... К биологическим мутагена относят вирусы, способные осуществлять перенос генов между организмами не только близких, но далеких систематических групп.

Хозяйственная деятельность человека принесла в биосферу огромное количество мутагенов.

Большинство мутаций неблагоприятны для жизни особи, но иногда возникают такие мутации, которые могут представлять интерес для ученых-селекционеров. В настоящее время созданы методы направленного мутагенеза.

1. По характеру изменения фенотипа мутации могут быть биохимическими, физиологическими, анатомо-морфологическими.

2. По степени приспособительности мутации делятся на полезные и вредные. Вредные - могут быть летальными и вызывать гибель организма еще в эмбриональном развитии.

Чаще мутации вредны, так как признаки в норме являются результатом отбора и адаптируют организм к среде обитания. Мутация всегда изменяет адаптацию. Степень ее полезности или бесполезности определяется временем. Если мутация дает возможность организму лучше приспособиться, дает новый шанс выжить, то она "подхватывается" отбором и закрепляется в популяции.

3. Мутации бывают прямые и обратные. Последние встречаются гораздо реже. Обычно прямая мутация связана с дефектом функции гена. Вероятность вторичной мутации в обратную сторону в той же точке очень мала, чаще мутируют другие гены.

Мутации чаще рецессивные, так как доминантные проявляются сразу же и легко "отбрасываются" отбором.

4. По характеру изменения генотипа мутации делятся на генные, хромосомные и геномные.

Генные, или точковые, мутации - изменение нуклеотида в одном гене в молекуле ДНК, приводящее к образованию аномального гена, а следовательно, аномальной структуры белка и развитию аномального признака. Генная мутация - это результат "ошибки" при репликации ДНК.

Результатом генной мутации у человека являются такие заболевания, как серповиднокле-точная анемия, фенилкетонурия, дальтонизм, гемофилия. Вследствие генной мутации возникают новые аллели генов, что имеет значение для эволюционного процесса.

Хромосомные мутации - изменения структуры хромосом, хромосомные перестройки. Можно выделить основные типы хромосомных мутаций:

а) делеция - потеря участка хромосомы;

б) транслокация - перенос части хромосом на другую негомологичную хромосому, как результат - изменение группы сцепления генов;

в) инверсия - поворот участка хромосомы на 180°;

г) дупликация - удвоение генов в определенном участке хромосомы.

Хромосомные мутации приводят к изменению функционирования генов и имеют значение в эволюции вида.

Геномные мутации - изменения числа хромосом в клетке, появление лишней или потеря хромосомы как результат нарушения в мейозе. Кратное увеличение числа хромосом называется полиплоидией (Зп, 4/г и т. д.). Этот вид мутации часто встречается у растений. Многие культурные растения полиплоидны по отношению к диким предкам. Увеличение хромосом на одну-две у животных приводит к аномалиям развития или гибели организма. Пример: синдром Дауна у человека - трисомия по 21-й паре, всего в клетке 47 хромосом. Мутации могут быть получены искусственно с помощью радиации, рентгеновских лучей, ультрафиолета, химическими агентами, тепловым воздействием.

Закон гомологических рядов Н.И. Вавилова. Русский ученый-биолог Н.И. Вавилов установил характер возникновения мутаций у близкородственных видов: "Роды и виды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов".

Открытие закона облегчило поиски наследственных отклонений. Зная изменчивость и мутации у одного вида, можно предвидеть возможность их появления и у родственных видов, что имеет значение в селекции.

Хромосомные мутации (по-другому их называют аберрациями, перестройками) - это непредсказуемые изменения в структуре хромосом. Чаще всего они вызываются проблемами, возникающими в процессе деления клетки. Воздействие инициирующих факторов среды - это еще одна возможная причина хромосомных мутаций. Давайте же разберемся, какими могут быть проявления такого рода изменений в структуре хромосом и какие последствия они несут для клетки и всего организма.

Мутации. Общие положения

В биологии мутация определяется как стойкое изменение структуры генетического материала. Что значит «стойкое»? Оно передается по наследству потомкам организма, имеющего мутантную ДНК. Происходит это следующим образом. Одна клетка получает неправильную ДНК. Она делится, а две дочерние копируют ее строение полностью, то есть они тоже содержат измененный генетический материал. Далее таких клеток становится все больше, и, если организм переходит к размножению, его потомки получают сходный мутантный генотип.

Мутации обычно не проходят бесследно. Некоторые из них меняют организм настолько, что результатом этих изменений становится летальный исход. Часть из них заставляет организм функционировать по-новому, снижая его способности к адаптации и приводя к серьезным патологиям. И очень малое количество мутаций приносит организму пользу, повышая тем самым его способность адаптироваться к условиям окружающей среды.

Выделяют мутации генные, хромосомные и геномные. Такая классификация основывается на различиях, происходящих в разных структурах генетического материала. Хромосомные мутации, таким образом, затрагивают строение хромосом, генные - последовательность нуклеотидов в генах, а геномные вносят изменения в геном всего организма, прибавляя или отнимая целый набор хромосом.

Поговорим о хромосомных мутациях более подробно.

Какими могут быть хромосомные перестройки?

В зависимости от того, как локализованы происходящие изменения, различают следующие типы хромосомных мутаций.

Внутрихромосомные - преобразование генетического материала в пределах одной хромосомы.
Межхромосомные - перестройки, в результате которых две негомологичные хромосомы обмениваются своими участками. Негомологичные хромосомы содержат разные гены и не встречаются в процессе мейоза.

Каждому из этих типов аберраций соответствуют некоторые виды хромосомных мутаций.

Делеции

Делеция - это отделение или выпадение какого-либо участка хромосомы. Несложно догадаться, что этот тип мутации относится к внутрихромосомным.

Если отделяется крайний участок хромосомы, то делеция называется концевой. Если же происходит выпадение генетического материала ближе к центру хромосомы, такая делеция именуется интерстициальной.

Этот тип мутаций может оказывать влияние на жизнеспособность организма. К примеру, выпадение участка хромосомы, кодирующего определенный ген, обеспечивает человеку невосприимчивость к вирусу иммунодефицита. Эта адаптационная мутация возникла примерно 2000 лет назад и некоторым людям, заболевшим СПИДом, удалось выжить только благодаря тому, что им повезло иметь хромосомы с измененной структурой.

Дупликации

Еще один вид внутрихромосомных мутаций - дупликации. Это копирование участка хромосомы, которое происходит вследствие ошибки при так называемом перекресте, или кроссинговере в процессе деления клетки.

Скопированный таким образом участок может сохранять свое положение, поворачиваться на 180°, или даже повторяться несколько раз, и тогда такая мутация называется амплификацией.

У растений количество генетического материала может увеличиваться именно путем многократных дупликаций. В таком случае обычно меняются способности целого вида к адаптации, а это значит, что такие мутации имеют большое эволюционное значение.

Инверсии

Также относятся к внутрихромосомным мутациям. Инверсия - это поворот определенного участка хромосомы на 180°.

Перевернутая в результате инверсии часть хромосомы может находиться по одну сторону от центромеры (парацентрическая инверсия) или по разные ее стороны (перицентрическая). Центромера - это так называемая область первичной перетяжки хромосомы.

Обычно инверсии не оказывают влияния на внешние признаки организма и не приводят к патологиям. Существует, однако, предположение, что у женщин с инверсией определенного участка девятой хромосомы вероятность выкидыша при беременности возрастает на 30 %.

Транслокации

Транслокация - это перемещение участка одной хромосомы на другую. Эти мутации относятся к типу межхромосомных. Выделяют два вида транслокаций.

Реципрокные - это обмен двух хромосом определенными участками.
Робертсоновские - слияние двух хромосом с коротким плечом (акроцентрических). В процессе робертсоновской транслокации короткие участки обеих хромосом утрачиваются.

Реципрокные транслокации приводят у людей к проблемам с деторождением. Иногда такие мутации становятся причиной невынашивания беременности или ведут к появлению на свет детей с врожденными патологиями развития.

Робертсоновские транслокации достаточно часто встречаются у человека. В частности, если транслокация происходит с участием хромосомы 21, у плода развивается синдром Дауна, одна из самых часто регистрируемых врожденных патологий.

Изохромосомы

Изохромосомы - это хромосомы, потерявшие одно плечо, но при этом заменившие его на точную копию другого своего плеча. То есть по сути такой процесс можно считать делецией и инверсией в одном флаконе. В очень редких случаях такие хромосомы имеют две центромеры.

Изохромосомы присутствуют в генотипе женщин, страдающих синдромом Шерешевского - Тернера.

Все описанные выше виды хромосомных мутаций присущи различным живым организмам, в том числе и человеку. Как же они проявляются?

Хромосомные мутации. Примеры

Мутации могут происходить в половых хромосомах и в аутосомах (всех остальных парных хромосомах клетки). Если мутагенез затрагивает половые хромосомы, последствия для организма, как правило, оказываются тяжелыми. Возникают врожденные патологии, которые затрагивают умственное развитие индивида и обычно выражаются в изменениях фенотипа. То есть внешне мутантные организмы отличаются от нормальных.

Геномные и хромосомные мутации чаще возникают у растений. Однако встречаются они и у животных, и у человека. Хромосомные мутации, примеры которых мы рассмотрим ниже, проявляются в возникновении тяжелых наследственных патологий. Это синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», болезнь частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9, а также некоторые другие.

Синдром «кошачьего крика»

Это заболевание было открыто в 1963 году. Возникает оно из-за частичной моносомии по короткому плечу хромосомы 5, обусловленной делецией. Один из 45 000 детей рождается с этим синдромом.

Почему это заболевание получило такое название? Дети, страдающие этой болезнью, имеют характерный плач, который напоминает кошачье мяуканье.

При делеции короткого плеча пятой хромосомы могут утрачиваться разные его участки. Клинические проявления заболевания напрямую зависят от того, какие гены были утеряны в ходе этой мутации.

Строение гортани изменяется у всех больных, а значит «кошачий крик» характерен всем без исключения. У большей части страдающих этим синдромом отмечается изменение строения черепа: уменьшение мозгового отдела, лунообразная форма лица. Ушные раковины при синдроме «кошачьего крика» обычно расположены низко. Иногда у больных отмечаются врожденные патологии сердца или других органов. Характерным признаком также становится умственная отсталость.

Обычно больные с этим синдромом умирают в раннем детстве, лишь 10% из них доживает до десятилетнего возраста. Однако зафиксированы и случаи долгожительства при синдроме "кошачьего крика" - до 50 лет.

Синдром Вольфа-Хиршхорна

Этот синдром встречается значительно реже - 1 случай на 100 000 рождений. Обусловлен он делецией одного из сегментов короткого плеча четвертой хромосомы.

Проявления этого заболевания разнообразны: задержка развития физической и психической сферы, микроцефалия, характерная клювовидная форма носа, косоглазие, расщелины неба или верхней губы, маленький рот, пороки внутренних органов.

Как и многие другие хромосомные мутации человека, болезнь Вольфа-Хиршхорна относится к категории полулетальных. Это значит, что жизнеспособность организма при такой болезни существенно снижена. Дети с диагностированным синдромом Вольфа-Хиршхорна обычно не доживают до 1 года, однако зафиксирован один случай, когда больной прожил 26 лет.

Синдром частичной трисомии по короткому плечу хромосомы 9

Возникает это заболевание по причине несбалансированных дупликаций в девятой хромосоме, в результате чего генетического материала в этой хромосоме становится больше. Всего известно более 200 случаев таких мутаций у человека.

Клиническая картина описывается задержкой физического развития, легкой умственной отсталостью, характерным выражением лица. Пороки сердца обнаруживаются у четвертой части всех больных.

При синдроме частичной трисомии короткого плеча хромосомы 9 прогноз все же относительно благоприятный: большая часть больных доживают до пожилого возраста.

Другие синдромы

Иногда даже на очень маленьких участках ДНК происходят хромосомные мутации. Болезни в таких случаях обычно обусловлены дупликациями или делециями, и их называют соответственно микродупликационными или микроделеционными.

Самым распространенным таким синдромом считается болезнь Прадера-Вилли. Возникает она из-за микроделеции участка хромосомы 15. Что интересно, эта хромосома должна быть обязательно получена организмом от отца. В результате микроделеции затронутыми оказываются 12 генов. У больных с этим синдромом отмечаются умственная отсталость, ожирение, а также у них обычно маленькие стопы и кисти рук.

Еще одним примером таких хромосомных болезней может служить синдром Сотоса. Происходит микроделеция на участке длинного плеча хромосомы 5. Клиническая картина этого наследственного заболевания характеризуется быстрым ростом, увеличением в размерах кистей рук и стоп, наличием выпуклого лба, некоторой задержкой психического развития. Частота встречаемости этого синдрома не установлена.

Хромосомные мутации, точнее, микроделеции на участках 13 и 15 хромосом, вызывают соответственно опухоль Вильмса и ретинбластому. Опухоль Вильмса - это рак почек, который возникает преимущественно у детей. Ретинобластома - это злокачественная опухоль сетчатки, которая также встречается у детей. Эти заболевания лечатся, если диагностика их проведена на ранних стадиях. В некоторых случаях врачи прибегают к оеративному вмешательству.

Современная медицина избавляет от многих болезней, но вылечить или хотя бы предотвратить хромосомные мутации пока нельзя. Их можно только выявить в начале внутриутробного развития плода. Однако генная инженерия не стоит на месте. Быть может, в скором времени способ предотвращения болезней, вызываемых хромосомными мутациями, будет найден.

Несмотря на эволюционно отработанный механизм, позволяющий сохранять постоянной физико-химическую и морфологическую организацию хромосом в ряду клеточных поколений, под влиянием различных воздействий эта организация может изменяться. В основе изменения структуры хромосомы, как правило, лежит первоначальное нарушение ее целостности - разрывы, которые сопровождаются различными перестройками, называемыми хромосомными мутациями или аберрациями.

Разрывы хромосом происходят закономерно в ходе кроссинговера, когда они сопровождаются обменом соответствующими участками между гомологами (см. разд. 3.6.2.3). Нарушение кроссинговера, при котором хромосомы обмениваются неравноценным генетическим материалом, приводит к появлению новых групп сцепления, где отдельные участки выпадают - делении - или удваиваются - дупликации (рис. 3.57). При таких перестройках изменяется число генов в группе сцепления.

Разрывы хромосом могут возникать также под влиянием различных мутагенных факторов, главным образом физических (ионизирующего и других видов излучения), некоторых химических соединений, вирусов.

Рис. 3.57. Виды хромосомных перестроек

Нарушение целостности хромосомы может сопровождаться поворотом ее участка, находящегося между двумя разрывами, на 180° - инверсия. В зависимости от того, включает ли данный участок область центромеры или нет, различают перицентрические и парацентрические инверсии (рис. 3.57).

Фрагмент хромосомы, отделившийся от нее при разрыве, может быть утрачен клеткой при очередном митозе, если он не имеет центромеры. Чаще такой фрагмент прикрепляется к одной из хромосом - транслокация. Нередко две поврежденные негомологичные хромосомы взаимно обмениваются оторвавшимися участками -ре-ципрокная транслокация (рис. 3.57). Возможно присоединение фрагмента к своей же хромосоме, но в новом месте - транспозиция (рис. 3.57). Таким образом, различные виды инверсий и транслокаций характеризуются изменением локализации генов.

Хромосомные перестройки, как правило, проявляются в изменении морфологии хромосом, что можно наблюдать в световой микроскоп. Метацентрические хромосомы превращаются в субметацентрические и акроцентрические и наоборот (рис. 3.58), появляются кольцевые и полицентрические хромосомы (рис. 3.59). Особую категорию хромосомных мутаций представляют аберрации, связанные с центрическим слиянием или разделением хромосом, когда две негомологичные структуры объединяются в одну - робертсоновская транслокация, или одна хромосома образует две самостоятельные хромосомы (рис. 3.60). При таких мутациях не только появляются хромосомы с новой морфологией, но и изменяется их количество в кариотипе.

Рис. 3.58. Изменение формы хромосом

в результате перицентрических инверсий

Рис. 3.59. Образование кольцевых (I ) и полицентрических (II ) хромосом

Рис. 3.60. Хромосомные перестройки, связанные с центрическим слиянием

или разделением хромосом являются причиной изменения числа хромосом

в кариотипе

Рис. 3.61. Петля, образующаяся при конъюгации гомологичных хромосом, которые несут неравноценный наследственный материал в соответствующих участках в результате хромосомной перестройки

Описанные структурные изменения хромосом, как правило, сопровождаются изменением генетической программы, получаемой клетками нового поколения после деления материнской клетки, так как изменяется количественное соотношение генов (при делениях и дупликациях), меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме (при инверсии и транспозиции) или с переходом в другую группу сцепления (при транслокации). Чаще всего такие структурные изменения хромосом отрицательно сказываются на жизнеспособности отдельных соматических клеток организма, но особенно серьезные последствия имеют хромосомные перестройки, происходящие в предшественниках гамет.

Изменения структуры хромосом в предшественниках гамет сопровождаются нарушением процесса конъюгации гомологов в мейозе и их последующего расхождения. Так, делении или дупликации участка одной из хромосом сопровождаются при конъюгации образованием петли гомологом, имеющим избыточный материал (рис. 3.61). Реципрокная транслокация между двумя негомологичными хромосомами приводит к образованию при конъюгации не бивалента, а квадривалента, в котором хромосомы образуют фигуру креста благодаря притягиванию гомологичных участков, расположенных в разных хромосомах (рис. 3.62). Участие в реципрокных транслокациях большего числа хромосом с образованием поливалента сопровождается формированием еще более сложных структур при конъюгации (рис. 3.63).

В случае инверсии бивалент, возникающий в профазе I мейоза, образует петлю, включающую взаимно инвертированный участок (рис. 3.64).

Конъюгация и последующее расхождение структур, образованных измененными хромосомами, приводит к появлению новых хромосомных перестроек. В результате гаметы, получая неполноценный наследственный материал, не способны обеспечить формирование нормального организма нового поколения. Причиной этой является нарушение соотношения генов, входящих в состав отдельных хромосом, и их взаимного расположения.

Однако, несмотря на неблагоприятные, как правило, последствия хромосомных мутаций, иногда они оказываются совместимыми с жизнью клетки и организма и обеспечивают возможность эволюции структуры хромосом, лежащей в основе биологической эволюции. Так, небольшие по размеру делении могут сохраняться в гетерозиготном состоянии в ряду поколений. Менее вредными, чем делении, являются дупликации, хотя большой объем материала в увеличенной дозе (более 10% генома) приводит к гибели организма.

Рис. 3.64. Конъюгация хромосом при инверсиях:

I - парацентрическая инверсия в одном из гомологов, II - перидентрическая инверсия в одном из гомологов

Нередко жизнеспособными оказываются робертсоновские транслокации, часто не связанные с изменением объема наследственного материала. Этим можно объяснить варьирование числа хромосом в клетках организмов близкородственных видов. Например, у разных видов дрозофилы количество хромосом в гаплоидном наборе колеблется от 3 до 6, что объясняется процессами слияния и разделения хромосом. Возможно, существенным моментом в появлении вида Homo sapiens были структурные изменения хромосом у его обезьяноподобного предка. Установлено, что два плеча крупной второй хромосомы человека соответствуют двум разным хромосомам современных человекообразных обезьян (12-й и 13-й -шимпанзе, 13-й и-14-й -гориллы и орангутана). Вероятно, эта человеческая хромосома образовалась в результате центрического слияния по типу робертсоновской транслокации двух обезьяньих хромосом.

К существенному варьированию морфологии хромосом, лежащему в основе их эволюции, приводят транслокации, транспозиции и инверсии. Анализ хромосом человека показал, что его 4, 5, 12 и 17-я хромосомы отличаются от соответствующих хромосом шимпанзе перицентрическими инверсиями.

Таким образом, изменения хромосомной организации, чаще всего оказывающие неблагоприятное воздействие на жизнеспособность клетки и организма, с определенной вероятностью могут быть перспективными, наследоваться в ряду поколений клеток и организмов и создавать предпосылки для эволюции хромосомной организации наследственного материала.